化學修飾賦予肝素低抗凝血活性和高抗腫瘤活性
發布時間：2015-09-07
【作者】 梁穎； 李立標； 張配； 吳成柱； 趙素容； 張倩雯； 劉浩； 蔣志文；
南方醫科大學學報 , Journal of Southern Medical University,
2015年01期
【機構】 安徽省生化藥物工程技術研究中心； 蚌埠醫學院藥學系； 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司；
【摘要】 目的對肝素進行化學修飾改造,并檢測化學修飾物的抗凝血活性和抗腫瘤活性。方法用高碘酸鈉氧化、硼氫化鈉還原法降解普通肝素(UFH),并用大位阻二環己基碳二亞胺(DCC)和二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑對所獲低分子量肝素(LMWH)進行乙?；揎?獲得低抗凝活性的乙酰化低分子肝素(ALMWH)。分別在小鼠和MDA-MB-231和MCF-7人乳腺癌細胞株檢測ALMWH的抗凝血活性和抗腫瘤細胞增殖和侵襲活性。結果 ALMWH的抗凝血活性顯著降低,市售低分子肝素(LMWH*)延長凝血時間(CT)1倍的濃度為33.04μmol·L-1,ALMWH延長CT 1倍的濃度為223.56μmol·L-1,ALMWH將小鼠凝血時間延長1倍所需的藥物濃度提高到LMWH*的6倍之多。0.1、0.3、0.9、2.7、8.1 mmol·L-1系列濃度的ALMWH和LMWH對人乳腺癌細胞MDA-MB-231和MCF-7的增殖均表現出顯著的劑量依賴性抑制作用。但兩藥的抑制人乳腺癌細胞增殖強度具有明顯的差異。LMWH和ALMWH的半數抑制MCF-7增殖濃度(IC50)分別為3168.4μmol·L-1和152.6μmol·L-1,半數抑制MDA-MB-231增殖的IC50分別為12299.6μmol·L-1和22.2μmol·L-1?；瘜W修飾將LMWH抑制MCF-7的IC50和抑制MDA-MB-231的IC50分別降低了20和560倍。ALMWH和LMWH對于MDA-MB-231細胞的侵襲能力具有明顯的抑制作用,統計學分析未發現二者抑制強度上的明顯差異。結論結構的化學修飾可降低LMWH的抗凝血活性,增強其抗癌細胞增殖和侵襲活性。